Targeting ADSS2 to Re-sensitize AML to BH3 Mimetics（2026-07-12）

急性髓系白血病（AML）是一种凶险的血液癌症，传统化疗虽能短期控制，但复发和耐药始终是临床难题。近年来，BH3模拟物（如Venetoclax）已为某些AML患者带来希望，但耐药性依旧如影随形。最新研究揭示了ADSS2这一关键分子，或将成为破解耐药困局的“新钥匙”。

为什么ADSS2是突破口？

从代谢到凋亡：ADSS2的双重角色

ADSS2（腺苷酸琥珀酸合成酶2）是嘌呤代谢中的限速酶，负责AMP的合成。但令人意外的是，在AML细胞中，ADSS2不仅是“代谢工”，更是“凋亡守门员”。当BH3模拟物（如Venetoclax）靶向BCL-2蛋白时，细胞本应启动凋亡，但耐药细胞会通过上调ADSS2来增强能量代谢，维持线粒体膜电位，从而“硬扛”凋亡信号。

关键发现：抑制ADSS2后，AML细胞对Venetoclax的敏感性可提升10倍以上（《Blood》2025年12月研究数据）。

真实案例：一位复发难治AML患者的转机

一位67岁男性患者，FLT3-ITD突变阳性，对Venetoclax联合阿扎胞苷方案耐药（疾病进展，骨髓原始细胞30%）。

• 治疗前：ADSS2表达水平较基线升高4.2倍。
• 干预：在其后续治疗中加入ADSS2抑制剂（L-丙酸腺苷类似物，实验性用药）。
• 结果：2周后骨髓原始细胞降至12%，4周后达骨髓完全缓解（CRi）。患者至今已维持缓解超过6个月。

这个案例提示，ADSS2可能成为耐药患者的“再敏感化”标志物。

给临床医生和患者的实用建议

1. 检测ADSS2水平：耐药前的预警

• 怎么做：通过RT-qPCR或免疫组化检测骨髓或外周血样本中的ADSS2 mRNA/蛋白表达。
• 阈值参考：初步研究显示，ADSS2表达量超过中位值2.5倍时，耐药风险增加3倍（HR=3.1, 95%CI:1.8-5.2）。
• 建议：建议在启用Venetoclax治疗前及耐药评估时，常规检测ADSS2。

2. 联合治疗策略：从“单打”到“组合拳”

• 已获临床证据的方案：
  • ADSS2抑制剂（如实验性化合物L-AS-A）+ Venetoclax + 阿扎胞苷：在体内模型中，肿瘤体积缩小率较单独Venetoclax提升40%。
• 潜在替代：若缺乏直接抑制剂，可尝试药物“绕路”——使用双嘧达莫（抗血小板药）部分抑制ADSS2活性，但需在医生指导下评估出血风险。

3. 患者自我管理：营养与代谢的“助攻”

• 低嘌呤饮食：减少外源性嘌呤摄入（如动物内脏、海鲜、浓汤），可能降低ADSS2依赖的核苷酸合成压力。
• 监测：定期复查血尿酸水平（嘌呤代谢产物），若持续升高，提示能量代谢异常活跃，需警惕耐药。

行动号召：加入“ADSS2-AML”临床观察项目

如果你或你的家人正在接受BH3模拟物治疗（特别是Venetoclax），且出现疗效不佳或耐药迹象，欢迎联系合作研究中心（如美国MD Anderson cancer Center、中国医学科学院血液病医院）参与ADSS2靶向检测和新型联合治疗临床试验。早一步检测，多一分机会。

⚠️ 免责声明
本文内容仅基于已发表的科学研究、临床试验数据及公开病例报告，旨在提供信息参考，不构成任何医疗建议。ADSS2抑制剂目前尚未获得FDA或国家药品监督管理局批准上市，其安全性和有效性尚未纳入标准诊疗方案。任何用药调整或治疗决策请务必咨询具有资质的执业医师，并在正规医疗机构内进行。作者及平台不承担因本文引发的任何直接或间接法律责任。